سخت‌ترین دشمن امیر‌المؤمنین(ع) در نامه‌ای درباره فضایل امام علی(ع) به معاویه نوشت: ای معاویه! چه نسبتی می‌تواند میان تو و علی باشد؟! علی چون شمشیری بُرّان است و تو به مانند داسی کُند!

پس از به قتل رسیدن عثمان و به خلافت رسیدن امیر المؤمنین علی (ع)، حضرت علی (ع) معاویه را از حکومت شام عزل کرد معاویه چون حکومتش را در خطر دید حضرت علی(ع) را عامل قتل عثمان معرفی کرده و خود به عنوان خونخواه عثمان پرچم مخالفت با حکومت عدل حضرت علی (ع) را به دست گرفت.

 معاویه در این راه از همکاری عمر و عاص بی نیاز نبود لذا نامه‌ای به عمرو عاص نوشت و از او دعوت به همکاری کرد.

عمرو عاص در جواب نامه نوشت: «نامه‌ات را خواندم و فهمیدم اما این که از من خواسته‌ای از دین اسلام خارج شده با تو به وادی ضلالت وارد شوم و تو را در راه باطلت یاری کنم و به روی امیر المومنین شمشیر بکشم، در حالی که او برادر، ولی، وصی و وارث رسول خداست، هم اوست که دین پیامبر(ص) را (بعد از هجرت پیامبر(ص) به مدینه) ادا کرد و وعده‌هایش را جامعه عمل پوشاند، هم او که داماد پیامبر (ص) و شوهر بانوی زنان جهان و پدر حسن و حسین(ع) سرور جوانان بهشتی است، از این جهت دعوت تو را نمی‌پذیرم و اما این که گفته‌ای من خلیفه عثمانم، با مرگ عثمان تو عزل شده و خلافتت زایل می‌شود. آیا نمی دانی که ابوالحسن جانش را در راه خدا ایثار کرد و در بستر رسول خدا خوابید و رسول خدا درباره‌اش فرمود «هر کس من مولای او هستم علی مولای اوست؟».

با همه این حرفها زمانی که معاویه وعده خلافت مصر را به او داد ،خود را در اختیار او قرار داد و با معاویه کمال همکاری را کرد و با فریب اهل شام و بهانه قرار دادن خون عثمان جنگ صفین را علیه حضرت علی(ع) به راه انداخت و با فریب مردم و شایعه پراکنی و جوسازی جنگ را اداره کرد.

با این همه با رشادت‌های حضرت علی (ع) و اصحابش معاویه و عمرو عاص در آستانه شکست قطعی قرار گرفتند اما باز عمرو عاص با فریب سپاه حضرت علی (ع) و با به نیزه کردن قرآن حضرت علی (ع) را مجبور به پذیرش جریان حکمیت کرد.

افرادی چون «اشعث بن قیس» فریب عمروعاص را خورده و هم حکمیت و هم حکم بودن مرد ساده لوحی به نام ابوموسی اشعری را به حضرت علی(ع) تحمیل کردند.

عمروعاص در این حکمیت همچنان که از قبل پیش بینی می‌شد به سادگی ابوموسی اشعری را فریب داده و معاویه را به خلافت رساند. پس از آن، حضرت علی (ع) مجبور به جنگ با کسانی شد که خوارج نام داشتند.

عمرو عاص نیز بنا به وعده معاویه عازم مصر شد. در مصر محمد بن ابابکر از طرف حضرت علی(ع) حاکم بود، طولی نکشید که حضرت علی(ع) مالک اشتر را به مصر فرستاد، اما مالک در بین راه توسط عمال معاویه و عمر و عاص مسموم و به شهادت رسید. محمد بن ابابکر نیز به طرز فجیعی به شهادت رسید و عمروعاص منصب استانداری مصر را غصب کرد.

او در همین منصب بود تا این که بعد از مدتی به جهت عدم پرداخت خراج مصر به معاویه از طرف او تهدید به عزل شد! وی در جواب معاویه نامه‌ای نوشت و شعری به نام جلجلیه را برای او فرستاد و در این شعر به بسیاری از فضائل حضرت علی (ع) اعتراف کرده و معاویه را تهدید به آشوب در مملکتش کرد.

سر انجام عمرو عاص در مصر در همان منصب حکومت در سال 43 هجری در سن 90سالگی از دار دنیا رفت.